Zirkadianer Rhythmus: wie die Uhr tatsächlich funktioniert

Der suprachiasmatische Nukleus, ein paariges Cluster von ~20.000 Neuronen im vorderen Hypothalamus oberhalb des Chiasma opticum, ist der zentrale Schrittmacher. Läsioniert man ihn, brechen die Verhaltens- und Hormonrhythmen zusammen; transplantiert man einen SCN eines Spenders, kehren die Rhythmen mit der Periode des Spenders zurück, was Ralph et al. 1990 (Science) bei Hamstern nachwiesen. Die Uhr läuft über eine Transkriptions-Translations-Rückkopplungsschleife, in der CLOCK und BMAL1 die Expression von Period (PER1-3) und Cryptochrome (CRY1-2) antreiben, deren Proteinprodukte zurückwirken, um ihre eigene Transkription über etwa 24 Stunden zu hemmen. Dibner et al. 2010 (Annu Rev Physiol) beschreiben diese molekulare Schleife als in nahezu jeder Zelle konserviert, wobei der SCN als Dirigent fungiert, der das Orchester synchronisiert.

Von allen Eingangssignalen, die die Uhr stellen (ein Zeitgeber), ist Licht bei Weitem das stärkste. Das Signal läuft nicht über das für das Sehen genutzte Stäbchen- und Zapfensystem, sondern über intrinsisch photosensitive retinale Ganglienzellen, die das Photopigment Melanopsin exprimieren, von denen Berson et al. 2002 (Science) zeigten, dass sie direkt als Reaktion auf Licht feuern und über den retinohypothalamischen Trakt zum SCN projizieren. Melanopsin hat sein Maximum nahe 480 nm (kurzwelliges Blau), weshalb kühles Morgentageslicht das Entrainment pro Photon wirksamer antreibt als warmes Licht. Deshalb entrainieren Mäuse ohne Stäbchen und Zapfen noch immer, Mäuse, denen zusätzlich die Melanopsin-Signalübertragung fehlt, jedoch nicht.

In konstantem schwachem Licht ohne Zeitgeber läuft die menschliche Uhr in ihrer intrinsischen Periode frei, die etwas länger ist als ein Sonnentag. Czeisler et al. 1999 (Science) maßen mittels erzwungener Desynchronisation bei 24 Probanden eine mittlere intrinsische Periode von ~24,18 Stunden, eng gruppiert (SD ~0,2 h) und weitaus präziser als die 25-h-Zahl aus älteren Studien, die durch selbst gewählte Lichtexposition verfälscht waren. Da die Uhr zu lang läuft, muss sie jeden Tag um ~0,2 h früher zurückgestellt werden, und Morgenlicht liefert genau diese phasenvorverlagernde Korrektur. Ohne tägliches Zurückstellen würde sich das Schlaf-Timing um ~12 Minuten pro Tag nach hinten verschieben.

Nahezu jedes Gewebe (Leber, Darm, Bauchspeicheldrüse, Fett) trägt seine eigene molekulare Uhr, die normalerweise durch den SCN in Phase gehalten wird. Dibner et al. 2010 (Annu Rev Physiol) legen dar, wie diese peripheren Oszillatoren durch nicht-lichtbezogene Signale vom SCN entkoppelt werden können: Die Fütterungszeit ist der dominante Zeitgeber für die Leber, sodass ein verschobener Mahlzeitenplan periphere Uhren von der lichtentrainten Hauptuhr desynchronisieren kann. Umgebungstemperatur, geplante Bewegung und soziale Signale wirken als schwächere sekundäre Zeitgeber. Diese Aufteilung zwischen SCN und Peripherie ist die mechanistische Grundlage dafür, warum falsch terminiertes Essen (späte Mahlzeiten) selbst dann eine Stoffwechselstörung hervorrufen kann, wenn das Schlaf-Timing unverändert bleibt.

Drei messbare Ausgangsgrößen kennzeichnen die Phase der Uhr. Die Körperkerntemperatur erreicht ihr tägliches Minimum (CBTmin) etwa 2-3 Stunden vor dem gewohnten Aufwachen; Licht vor dem CBTmin verzögert die Uhr, Licht danach verlagert sie vor, was die Achse der Phasenantwortkurve darstellt. Der Dim-Light-Melatonin-Onset (DLMO), der Anstieg des Pinealmelatonins unter schwachen Lichtbedingungen, tritt ~2-3 Stunden vor dem Einschlafen auf und ist der Goldstandard-Phasenmarker in chronobiologischen Laboren. Die Cortisol-Aufwachreaktion, ein Anstieg von ~50 % innerhalb von 30-45 Minuten nach dem Aufwachen, ist die morgendliche Ausgangsgröße der Uhr. Diese drei Marker, nicht die Uhrzeit an der Wand, definieren, wo die zirkadiane Phase einer Person tatsächlich liegt.

Entrainment bricht auf drei charakteristische Weisen zusammen. Phasenverzögerung: kurzwelliges Abendlicht (Bildschirme, helles Innenraumlicht nach der Dämmerung) trifft die Verzögerungsregion der Phasenantwortkurve und schiebt die Uhr nach hinten, der dominante Treiber des spätmodernen Schlaf-Timings. Sozialer Jetlag: ein von Roenneberg et al. 2007 (Sleep Med Rev) geprägter Begriff, die chronische Diskrepanz zwischen wecker-getriebenen Wochentagsplänen und frei laufenden Wochenendplänen, die sich verhält wie ein wöchentlicher Flug über Zeitzonen und mit schlechteren Stoffwechsel- und Stimmungsergebnissen einhergeht. Freilauf: bei vollständig blinden Menschen ohne funktionalen Lichteinfall läuft die Uhr unkorrigiert in ihrer Periode von ~24,2 h, was zur Non-24-Stunden-Schlaf-Wach-Störung führt, bei der sich die Schlafzyklen fortschreitend nach hinten verschieben.